Allogene Stammzelltherapie

Einführung

Therapieoptionen

Allogene Stammzelltherapie, Therapieoptionen

Unter Konditionierung versteht man die der allgemeinen allogenen Stammzelltransplantation vorgeschaltete Hochdosistherapie bzw. die Kombination aus Ganzkörperbestrahlung und Chemotherapie. Mann muss heute unterscheiden zwischen so genannten Standard-Konditionierungsregimen und so genannten dosisreduzierten Konditionsschemata, die auch mit den nicht korrekten Begriffen wie „nonmyeloablative“ oder „Minitransplant“ bezeichnet werden.

Die hochdosierte Chemo- bzw. Chemo-Radiotherapie soll vor der eigentlichen Knochenmark- oder Stammzelltransplantation folgende drei Punkte erfüllen. 1.) Induktion einer Immun-suppression beim Empfänger, um das sichere Anwachsen der transplantierten Stammzellen zu gewährleisten 2.) Induktion einer Myeloablation, um „Platz“ zu schaffen für eine hundert-prozentige Spender-Hämatopoese 3.) Mittels eines antitumorösen Effekts (antileukämische Aktivität) die ursächliche hämatologische Systemerkrankung zu beseitigen.

Die in ihren Anfängen sog. Minitransplantation wird inzwischen weltweit als "allogene Stammzelltransplantation mit reduzierter Konditionierungsintensität" (RIC) bezeichnet. Um die Stammzelltransplantation mit reduzierter Konditionierung zu verstehen, muss kurz auf Geschichte und Grundlagen der allogenen Stammzelltransplantation eingegangen werden. Bei der klassischen, Ende der 60er Jahre in die Humanmedizin eingeführten, oft auch myeloablativ genannten Konditionierung, werden im allg. mehrere Medikamente in sehr hoher Dosierung +/- eine Ganzkörperbestrahlung als Vorbereitung auf die Transplantation verwendet.

Diese Konditionierung dient zwei Zielen:

der Ausrottung sämtlicher, im Patienten noch verbliebenen leukämischen oder bösartigen Zellen. Je besser dies gelingt, desto geringer ist das Risiko eines Rückfalles nach der Transplantation.

der Unterdrückung des Immunsystem des Empfängers, damit es das übertragene bzw. transplantierte Knochenmark bzw. die Stammzellen nicht abstößt. Je besser dies gelingt, desto geringer ist das Risiko eines Nichtanwachsens oder einer Abstoßung des Transplantates.

Das Prinzip des Verfahrens der Stammzelltransplantation mit reduzierter Konditionierung besteht darin, dass es das Hauptgewicht auf die Immunsuppression und nicht auf die antileukämische Wirkung legt. Für diese Konditionierung werden dabei neuere Medikamente verwendet, die das Immunsystem des Empfängers vollständig ausschalten. Trotz ihrer hohen immunsuppressiven Wirksamkeit sind sie nicht so toxisch/aggressiv und besser verträglich. Die zweite, in der traditionellen Konditionierung toxisch/aggressive Komponente, die gegen die Leukämie oder eine andere bösartige hämatologische Erkrankung gerichtet ist, wird mehr oder minder stark reduziert. Dadurch verliert die Konditionierung insgesamt erheblich an Toxizität und Aggressivität und gewinnt an Verträglichkeit. Im Vergleich zur herkömmlichen Konditionierung verliert sie aber auch an Wirksamkeit gegen eine Leukämie oder bösartige hämatologische Erkrankung.

Die Blutstamm- oder Knochenmarkzellen eines Spenders, die einem so konditionierten Patienten übertragen werden, haben eine sehr gute Chance anzuwachsen. Ist dieser entscheidende Schritt erst einmal erreicht - meist innerhalb der ersten vier Wochen nach Transplantation - sind die Spenderzellen häufig in der Lage, leukämische oder bösartige Zellen im Empfänger, die aufgrund der geringeren antileukämischen Wirksamkeit der RIC "überlebt" haben, mit Hilfe einer immunologischen Reaktion, der sog. "Transplantat gegen Leukämie-(oder Lymphom oder Myelom) Reaktion", zu zerstören. Der medizinische Gewinn, der aus der Reduzierung der Konditionierungsintensität resultiert liegt vor allem darin:

Ältere Patienten (jenseits von 50 bis 55 Jahren) mit malignen Systemerkrankungen können allogen transplantiert werden.

Patienten, die aufgrund von Einschränkungen bestimmter Organfunktionen sonst von einer allogenen Stammzelltransplantation ausgeschlossen werden müssten, können transplantiert werden.

Patienten, die an einem fortgeschrittenen oder schwer behandelbaren malignen Lymphomen oder Plasmozytom leiden und für die eine Konditionierung mit Standarddosierung besonders hohe Risiken birgt können transplantiert werden.

Die Einführung der allogenen Stammzelltransplantation nach Konditionierung mit reduzierter Konditionierungsintensität vor mehr als 5 Jahren hat dazu geführt, dass ihr Anteil inzwischen auf ca. 30% aller allogenen Stammzelltransplantationen angewachsen ist. Diese Entwicklung wurde massgeblich durch eine verbesserte Spenderauswahl und neue Möglichkeiten molekularbiologischer (genetischer) Begleituntersuchungen gestützt. Ergebnisse und Verlauf der allogenen Stammzelltransplantation nach Konditionierung mit reduzierter Intensität lassen jedoch Folgendes erkennen:

Die Probleme mit der Transplantat gegen Wirt Reaktion (GvHD) und all ihren Folgen treten relativ spät nach der Transplantation auf und unterscheiden sich in ihrer Schwere in keiner Weise von denen nach der klassischen Transplantation. Für einen nicht unerheblichen Teil der Patienten werden immunologische Reaktionen (GvHD) und/oder Infektionen zu einer lebensbedrohlichen Komplikation. Dies hat unter anderem dazu beigetragen, den Begriff "Minitransplantation" nicht mehr zu verwenden.

Der Stellenwert der RIC -Transplantation ist im Vergleich zur herkömmlichen Transplantation bei manchen Erkrankungen - wegen der noch relativ kurzen Beobachtungszeit - auf längere Sicht noch nicht sicher geklärt.

Das Indikationsspektrum für eine RIC - Transplantation ist gegenwärtig noch nicht genau erfasst (bei welchen Krankheiten ist eine Reduzierung der Konditionierung vor der allogenen Transplantation notwendig, bei welchen Indikationen versagt sie).

Diese Gesichtspunkte sind national und international Gegenstand klinischer Untersuchungen und Beobachtungen, weshalb die Behandlungen sinnvollerweise innerhalb von (multizentrischen) Studien durchgeführt werden sollten. Nur auf diese Art kann man die Informationen erhalten, die man dringend braucht, um den Stellenwert dieses relativ jungen Verfahrens genau zu bestimmen.

Nach Konditionierung und erfolgter allogener Transplantation kommt es nach 12-16 Tagen zu einem Engraftment, d.h. zu einem stabilen Wert der Neutrophilen >1,0 x 10⁹/L. Im Gegensatz zu dem primären Graft-Versagen versteht man unter spätem bzw. sekundären Graft-Versagen bei nach bereits erfolgtem Engraftment einen späteren Abfall der Neutrophilen auf < 0,5 x 10⁹/L. Insgesamt ist die Komplikation des Graft-Versagen relativ selten (deutlich < 5%), wobei verschiedene Risikofaktoren für dieses Graft-Versagen definiert werden können (HLA-inkompatible Spender, T-zelldepletiertes Transplantat, aplastische Anämie als Grunderkrankung mit vorherigen Transfusionen, unzureichende Immunsuppression, niedrige transfundierte Stammzellzahl, therapierefraktäre Erkrankung zum Zeitpunkt der Transplantation, Myelofibrose)

Die Graft-versus-Host Disease (GvHD] = Spender-gegen-Wirt- Krankheit) ist, trotz deutlicher Fortschritte in der Prävention und Behandlung, nach wie vor eine der gefährlichsten Komplikationen der allogenen Stammzelltransplantation (SZT), die mit einer hohen Morbidität und Mortalität behaftet ist. Sie ensteht bei der Übertragung von T-Zellen, NK-Zellen mit dem Graft in einem immungeschwächten bzw. immunsuppressiven Empfänger meist vierzehn Tage nach der Operation. Voraussetzung für eine GvH-Reaktion sind genetische Unterschiede zwischen Spender und Empfänger.

Die akute GvHD (aGvHD), definiert als Manifestation innerhalb von 100 Tagen nach SZT, zeigt sich klinisch an der Haut (Ausschlag), den Schleimhäuten (Mukositis), an Leber (Cholestase), Darm (Entzündung und Diarrhoe) und generalisierter Schwäche (so genanntes „wasting syndrome“), das unbehandelt letztlich zum Tode führt. Die Stadieneinteilung der aGvHD erfolgt entsprechend der drei befallenen Organsysteme und muss mit immunsuppressiven Medikamenten wie z.B. Cyclosporin und Kortikosteroide behandelt werden. Die mit einer Inzidenz von 50-60% gewöhnlich nach drei Monaten auftretende chronische GVHD (cGvHD) muss ebenfalls mit immunsuppressiven Mitteln in Schach gehalten werden. In der Regel entwickelt sich jedoch mit der Zeit (nach ca. drei Jahren) eine Toleranz, so dass die immunsuppressive Therapie reduziert werden kann.

Spender-Empfänger-Faktoren	Pharmakologische IS	T-Zell-Depletion
HLA-Kompatibilität Alter Geschlechterverteilung Stammzellprodukt Keimmilieu	Unspezifische IS ↓ der T-Zellfunktion ↓ der Zytokinausschüttung Antizelluläre Antikörper	Physikalisch Immunologisch (Antikörper) In vivo ex vivo

Antizelluläre Antikörper gehören mit zu den ersten verwendeten Medikamenten, die zur GvHD-Prophylaxe eingesetzt wurden. Allerdings nehmen sie eine Zwischenstellung zwischen pharmakologischer Immunsuppression und T-Zelldepletion ein, da sie sowohl zur Unterdrückung des Empfänger-Immunsystems, als auch gleichzeitig zur Verringerung des T-Zellgehaltes des Stammzelltransplantats verwendet werden: Die erste verwendete Antikörpermischung zur GvHD-Prophylaxe ist das Anti-Thymozyten-Globulin (ATG). ATG wird nach Immunisierung von Tieren (Pferden horse-ALG, Kaninchen rabbit-ATG) mit menschlichen Thymozyten gewonnen und ist ein polyklonales Immunglobulin, das gegen unterschiedliche T-Zell- sowie teilweise auch NK-Zelloberflächen-Antigene und gegen dendritische Zellen (DC) gerichtet ist.

Patienten nach allogener Stammzelltransplantation sind extrem anfällig für die Akquisition und Reaktivierung bestimmter Infektionskrankheiten. Verschiedenste bakterielle, virale und parasitäre Erreger sowie Pilze können für die verschiedenen Phasen der Post-Transplantationsperiode schwere, potentiell letale Infektionen hervorrufen. Die Empfänglichkeit für bestimmte Infektionserkrankungen wird bestimmt durch die Grunderkrankung und die Art der Vortherapie, durch das gewählte Transplantations- sowie Konditionierungsverfahren sowie durch den Grad der Übereinstimmung zwischen Patient und Stammzellspender.

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